Vicky et Cristina sont d'excellentes amies, avec des visions diamétralement opposées de l'amour : la première est une femme de raison, fiancée à un jeune homme respectable ; la seconde, une créature d'instincts, dénuée d'inhibitions et perpétuellement à la recherche de nouvelles expériences sexuelles et passionnelles.

Lorsque Judy et Mark, deux lointains parents de Vicky, offrent de les accueillir pour l'été à Barcelone, les deux amies acceptent avec joie : Vicky pour y consacrer les derniers mois de son célibat à la poursuite d'un master ; Cristina pour goûter un changement de décor et surmonter le traumatisme de sa dernière rupture.

Un soir, dans une galerie d'art, Cristina "flashe" pour le peintre Juan Antonio, bel homme à la sensualité provocante. Son intérêt redouble lorsque Judy lui murmure que Juan Antonio entretient une relation si orageuse avec son ex-femme, Maria Elena, qu'ils ont failli s'entre-tuer.

Plus tard, au restaurant, Juan Antonio aborde Vicky et Cristina avec une proposition des plus directes : s'envoler avec lui pour Oviedo, consacrer le week-end à explorer les beautés de la ville, à boire du bon vin et à faire l'amour. Vicky est horrifiée ; Cristina, ravie, la persuade de tenter l'aventure...